1957. Az USA délnyugati részén járunk, a sivatagban, a hidegháború csúcsán. Indy és társa alig tudnak elmenekülni a szovjet ügynökök karmaiból. Jones professzor hazatér a Marshall Egyetemre, ám a dékán figyelmezteti, hogy tevékenysége gyanússá vált a hatóságok szemében.
Indy már épp készül elhagyni a várost, amikor találkozik egy Mutt nevű ifjúval, aki ajánlatot tesz: ha Indy segít neki egy nagyon személyes küldetésben, akkor lehet, hogy megszerezheti a történelem leglátványosabb régészeti leletét, Akator Kristálykoponyáját, melyet oly sok legenda, babona és félelem övez. Ám amint Indy és Mutt elindulnak Peru legtávolabbi zugai felé, az ősi sírok és a legendás aranyváros vidékére, ráébrednek, hogy nem csak ők kutatnak a kincs után. A szovjet ügynökök szintén a Kristálykoponya nyomában járnak. Főnökük, a jéghideg Irina Szpalko, akinek elit katonai osztaga világszerte keresi a titokzatos Kristálykoponyát, amelyről azt hiszik, hogy segíteni fog a szovjeteknek a világ leigázásában...